FORSKNINGSNYTT

Immunterapi tar nye steg

Rolf J. Ledal

T-cellene er våre venner i kampen mot sykdom. Gjerne omtalt som hvite blodlegemer eller vaktmesterceller, som Trond-Viggo Torgersen kalte dem på Barne-TV langt tilbake i tiden. De er immun-systemets hvite riddere som kaster seg inn i kampen og slår ned alle forsøk på kroppslig opprør. Det vil si, der hvor de er sterke og mange nok dreper de bakterier og virus som ikke vil oss vel.

Vi omgir oss til daglig av bakterier, sopp og virus av mange forskjellige typer og som oftest klarer vi å håndtere disse som er en del av normaltilværelsen, men når det gjelder sjeldne gjester som meslinger eller annet, så klarer ikke kroppen selv å trene opp immunforsvaret til å klare å holde denne sykdommen unna. Vi kjenner til at vi som barn får muligheten til å få mange vaksiner i Norge, og som voksne får vi gjerne påfyll av de samme. Disse vaksinene er en måte å trene opp T-cellene våre til å bli sterkere når aktuelle sykdommer prøver å trenge seg inn i kroppen. Det er der kraften ligger, spesialtrente T-celler som uten tanke på egen sikkerhet kaster seg inn kampen, og sørger for at sykdommen ikke får feste.

Når det gjelder kreft, så er det ikke så enkelt at vi bare kan gå til fastlegen og få en standardvaksine som f.eks. influensavaksinen. Her er det slik at det er kun en pasients egne T-celler som kan hentes ut og dyrkes i laboratoriet før de igjen settes inn i kroppen i større antall, for å hjelpe til med å bekjempe kreften. Dette kalles for adaptiv T-celleterapi (ACT). Adaptiv fordi den tilpasses hver enkelt pasient. Foreløpig ser det ut til at denne typen behandling har god effekt på føflekkreft, enkelte typer blodkreft og prostatakreft.

CAR-T celleterapi er en type ACT som forskere for tiden undersøker for bruk på hjernesvulster. Dette er en lovende ny måte å få immunceller kalt T-celler for å bekjempe kreft. T-celler blir fjernet fra pasientens blod og genetisk endret i laboratoriet for å ha sansende proteiner (reseptorer) på overflaten. Disse reseptorene gjenkjenner spesifikke proteiner på overflaten av kreftcellene. Reseptorene på T-cellene kalles kimære antigenreseptorer (chimeric antigen receptors på engelsk), eller CAR-er - derav navnet CAR-T-celleterapi. T-cellene blir deretter mangedoblet i laboratoriet og gitt tilbake til pasienten, hvor de nå kan oppsøke kreftcellene i kroppen og starte et presist angrep mot dem.

I en preklinisk studie fant forskere at 67 prosent av glioblastomer har et protein kalt CSPG4 på mange av cellene sine. T-celler konstruert for å ha reseptorer som fester seg til CSPG4-proteiner, har vist seg å kontrollere veksten av tumorceller i laboratoriet og hos mus. Det er håpet at en klinisk studie vil følge opp dette i nær fremtid. Andre studier har rettet seg mot EGFR-proteiner, som finnes i omtrent 25 prosent av glioblastomer.

Foreløpig er det bare få CAR-T-celleterapier som er godkjent for bruk for visse typer avansert og vanskelig å behandle krefttyper. De har hatt blandede resultater i behandling av solide svulster, som hjernesvulster, der de har forårsaket alvorlige bivirkninger. Noen av disse kan endog være dødelige. Forskerne forbedrer fortsatt hvordan de lager T-cellene i laboratoriet, og lærer de beste måtene å bruke dem på forskjellige typer kreft. CAR-T-celleterapier som studeres er bare tilgjengelige i kliniske studier for pasienter som har kreft som ikke svarer på tradisjonell behandlingen eller som har kommet tilbake etter behandling, forskerne lærer fortsatt fremdeles om langsiktige bivirkninger av disse behandlingene.

CAR-T-terapi forskes altså på som en behandling for glioblastom i utlandet. Massachusetts General Hospital (MGH) er et senter for denne forskningen og en av utfordringene som de der har støtt på er at ikke alle kreftcellene i glioblastomer er mottakelige for det en T-celle kan by på av motstandskamp. Det kan også ende opp med en forgiftning av pasienten. Her har forskerne nå komment frem til en mulig vei. For å overvinne dette problemet, laget forskerne en CAR-T-celle som kan leveres inn i spinalvæsken ved hjernen. Når den kommer inn i hjernen, utskiller CAR-T deretter en annen type immunterapi, kalt en bi-spesifikk T-celle engasjerer, eller «BiTE.» BiTE er altså antistoffer som dirigerer disse celledrepende T-celler til et spesifikt mål, noe som ligner en heimingsmekanisme på en såkalt «smart bombe.»

Selv om de er mindre enn antistoffbaserte medikamenter, er BiTE fortsatt for store til å krysse blodhjernebarrieren hvis de gis intravenøst. Den BiTE-utskillende CAR-T-konstruksjonen forskerne laget kan ha en lokal svulsteffekt ved å målrette seg mot det andre antigenet. Det er en måte å overvinne denne sammensatte svulsten og være i stand til å målrette mot to ting på en gang. Fordi den er produsert på den andre siden av blodhjernebarrieren og i små mengder, forårsaker det ikke toksisitetene i andre organer. Da forskerne testet det i modeller av glioblastom, fant de at den modifiserte BiTE-utskillende CAR-T eliminerte omtrent 80 prosent av svulstene. Teknikken gir håp og forsiktige løfter om å behandle andre faste svulster også, sier hovedforfatter Bryan D. Choi, MD, fra avdeling for nevrokirurgi ved MGH. Den største barrieren de fremdeles står overfor i sin innsats for å bringe forskningen inn i kliniske studier av mennesker, er økonomisk støtte. Her er det lov å håpe om at det kommer dalende store forskningsgaver i nær fremtid, som disse forskerne kan dra nytte av i sitt arbeid.

Det forskes også på CAR-T i Norge, men her støter vi på uante hindringer i form av et regelverk som er rettet mot genmodifisering av organismer. Miljødirektoratet har ansvar for å godkjenne bruk av slike preparater, også når det gjelder de 20 pasientene som står i køen og venter på å delta i en klinisk studie ved Radiumhospitalet. Disse har benmargskreft, det foregår ikke slik forskning på norske glioblastompasienter ennå, og blir nå underlagt det samme regimet som en oppdrettslaks. Så lenge cellene kun befinner seg i et laboratorium, er regelverket og godkjenningsprosessen relativt enkel. Når en pasient blir behandlet og senere går fysisk ut fra sykehuset, anser man det som at cellene også kommer ut fra laboratoriet og ut i miljøet. Da vurderes behandlingen etter samme regler som for eksempel en genmodifisert oppdrettslaks som settes ut i et oppdrettsanlegg, og som man frykter kan pare seg med en villaks. Dette til tross for at CAR-T-cellene ikke vil overleve utenfor pasienten.

Leger ved Oslo myelomatosesenter er opprørt på vegne av pasientene som nå kanskje ikke får deltatt i studien. De ser at det er noe de kan gjøre for de inntil 20 norske pasientene med benmargskreft som kan bli med i den revolusjonerende studien, fordi man vet at ved leukemi og ved lymfekreft er det en andel dødsdømte pasienter som blir kurert av denne behandlingen. De håper at det samme skal være tilfelle for benmargskreft. For pasientene kan deltagelse i studien i ytterste konsekvens bety forskjell på liv eller død. Behandlingen studien prøver ut, er bedre enn annen tilgjengelig behandling ved sent tilbakefall av sykdommen som ofte utvikler motstand mot behandling etter noe tid. Dermed er pasientene avhengig av kontinuerlig tilgang til nye behandlinger.

Studien administreres fra produsenten Celgene. Firmaet kan ikke vente lenge på at norske pasienter får godkjenning av Miljødirektoratet til å delta, så her er det ingen tid å miste. Også her er det spørsmål om moral og etikk på den ene siden og økonomi og jus på den andre siden. Vi håper at CAR-T finner sin plass i det medisinske behandlingstilbudet snarlig, og at det også vil være effektfullt for glioblastomer og andre kreftformer som er vanskelige å behandle. Så snart forskerne ser at en behandling har effekt, skal jo forskningen avsluttes og ordinær behandling opptas. For mange kreftpasienter er tid en vesentlig faktor, da har de ikke tid til å vente i månedsvis på at Miljødirektoratet eller andre skal se om det er forskjell på mennesker og oppdrettslaks.